文|温力 中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科主治医师；寿建忠 中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科副主任。
新药获批
对于前列腺癌患者而言，2020年5月是不平凡的，因为美国FDA连续批准了两个PARP抑制剂：芦卡帕利和奥拉帕利，用于治疗晚期转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者。
两者获批的适用人群略有区别，芦卡帕利是单适用于携带BRCA 致癌突变的患者，而奥拉帕利则适用于包括携带BRCA 致癌突变和其它同源重组修复基因突变的患者。
消息如同一颗炸弹投进了肿瘤圈，为那些既往已经接受过一线治疗，比如内分泌治疗，或者恩杂鲁胺或阿比特龙新药治疗后，病情依然进展的患者带来巨大福音。
随着PARP抑制剂获批，前列腺癌治疗进入了精准靶向治疗的新时代！那么今天我们就来聊聊关于PARP抑制剂的小知识。
要了解PARP抑制剂，先请大家认识一下好莱坞影星安吉丽娜·茱莉。她在一次基因检测中被发现携带一种名为BRCA的基因突变，后续深入调查得知她的家族里有其他亲人患有乳腺癌，这两个信息加在一起，意味着在她接下来的人生里患乳腺癌的风险高达80%！
是在惶恐焦虑中等待这一天的到来吗？绝不！经过深思熟虑后，安吉丽娜毅然决定进行预防性双侧乳房切除术，来防止乳腺癌的发生。手术后安吉丽娜不仅继续自己的工作，还把这段经历写了出来希望其他女性能从中获益。
BRCA基因，是乳腺癌基因(BReast CAncer Gene)的缩写，最初被发现与遗传性乳腺癌相关而被命名，后来研究证实它主要参与细胞中DNA的损伤修复，因而在细胞生长和癌变中发挥重要作用。人体中BRCA基因突变会使多种癌症风险上升，除了乳腺癌，还有卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等。
为何人体内BRCA基因突变容易致癌呢？
人体是由许多复杂的器官组织组成的有机体，由于受到环境的影响，我们身体里的细胞会随时发生DNA损伤，如果不管，就很容易出现基因突变。而BRCA恰恰是负责体内DNA损伤修复的重要基因。
正常情况下，一旦出现DNA损伤，包括BRCA蛋白在内的一批修理工，就会立即出手对损伤进行修复，这就是为什么人体最重要的遗传物质DNA虽然每天会受到成千上万次的损伤却依然能够保持稳定的原因。但当BRCA基因突变时，DNA修复能力就会大大减弱，细胞会更容易积累DNA突变，患癌概率也就成倍的增加。
了解和阐明了肿瘤产生的一些重要机制，科学家们就能够锁定方向对癌症进行攻克。经过多少年来科学家的不懈努力，经历了成千上百次的科学试验，我们惊喜的发现，上天关上一道门，也会给你打开一扇窗！因为出现细胞内的BRCA基因突变，反而这些癌症患者获得了更多的治疗机会。
这扇“窗”就是PARP抑制剂，也叫PARP靶向药。
PARP抑制剂
PARP抑制剂，顾名思义是抑制PARP蛋白功能的靶向药物。目前美国上市的PARP抑制剂有四个，分别是奥拉帕利、尼拉帕利、芦卡帕利和他拉唑帕利。其中奥拉帕利和尼拉帕利在中国已经上市。
它们之所以对BRCA基因突变的患者有效，是因为BRCA基因突变的癌细胞比正常细胞更离不开PARP蛋白。和BRCA蛋白一样，PARP也是细胞内负责修复DNA的一类最主要蛋白。它们俩是守护我们细胞健康的“双保险”。
对细胞的生存而言，缺一个可以，但缺俩就不行了。BRCA基因突变的癌细胞，遇到PARP抑制剂，就会彻底无法修复DNA，导致崩盘，诱发癌细胞的死亡。
反之，正常细胞遇到PARP抑制剂后，由于BRCA蛋白功能还在，所以仍能比较正常地修复DNA，正常细胞不会受到影响。所以如果癌细胞两条修复通路同时出现修复障碍，细胞就容易死亡，专业上称之为“协同致死”。
前列腺癌
前列腺癌在欧美男性恶性肿瘤中位居第一。根据我国的国家癌症中心数据，前列腺癌在中国居男性恶性肿瘤的第6位，而且无论城市还是农村，都在持续增加。
据估计，全世界每年都有上百万新确诊的前列腺癌。
前列腺癌中多数用标准疗法治疗效果不错，但转移性去势抵抗的前列腺癌（mCRPC）预后不好，是造成患者死亡的主要原因。长期以来，提高转移性前列腺癌的疗效一直是前列腺癌研究领域的关键性难题。
以前mCRPC总体生存时间仅为1年左右。随着新型内分泌药物的不断涌现，大部分患者生存期可以延长到2~3年。但仍有部分患者存在快速耐药，因此临床亟需新药。从靶向药物的诞生之日起，人们就一直在寻找治疗转移性去势抵抗前列腺癌的靶向药物，但始终未能成功。
PARP抑制剂奥拉帕利和芦卡帕利获批mCRPC治疗的新闻之所以能够引起如此大的关注，是因为它是近年来，前列腺癌领域第一个成功的非内分泌类的新型靶向药物。
由于奥拉帕利已经在中国上市，而且获批的适应人群更广，我们稍微展开多说一点。
奥拉帕利的上市要归功于代号为PROfound的3期临床研究。研究发现，在携带特定基因突变的去势抵抗性前列腺癌患者中，与目前标准治疗（阿比特龙或恩杂鲁胺）相比，接受奥拉帕利治疗使患者的无进展生存期显著延长，同时高达77%的患者的肿瘤指标（PSA）下降了50%以上。
需要指出的是，奥拉帕利获批人群不仅仅局限于携带BRCA1/2基因突变的患者，而是覆盖了所有“DNA同源重组修复”信号通路基因突变的患者。除了BRCA1/2以外，相关基因还包括了ATM，BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L等等。
治疗前的基因检测
PARP抑制剂，无论是奥拉帕利还是芦卡帕利，都并不针对所有去势抵抗性前列腺癌，而是针对携带某些特定基因突变的患者。这就意味着未来前列腺癌患者在治疗前，将被推荐进行基因筛查，以达到精准靶向提高疗效的目的。
据估计，mCRPC前列腺癌患者中，有大概1/3的人群都可能携带“DNA同源重组修复”基因突变，因此可能从PARP抑制剂中获益。其中有大约12%的患者是先天遗传了基因突变，而20%左右是后天随机发生了这一类基因突变。
那临床上，到底怎么样做基因检测呢？
最常见的办法，是取肿瘤组织标本进行检测。如果出现突变阳性，则可以考虑再检测血液细胞，来判断是否是先天遗传的。如果是先天遗传，身体各个细胞都会有同样突变，包括血细胞，反之，如果是后天随机发生，则只有癌细胞有突变，血细胞没有。
药物治疗在近几年肿瘤领域迎来了前所未有的突破发展，以免疫治疗和靶向药物为代表的新型药物如雨后春笋般层出不穷，为患者带来了更大的生存获益，为医生提供了更多的先进武器。
当人们的目光都聚集在肿瘤免疫治疗中时，PARP抑制剂横空出世，在前列腺癌领域取得重大突破。对于携带特定突变的转移性去势抵抗前列腺癌的患者，应用PARP抑制剂的药物可以显著延长患者的无进展生存期和总生存期，这是晚期前列腺癌患者的巨大福音。
前列腺癌治疗进入一个崭新的精准靶向治疗时代！
